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结晶发现表明新型癌症药物的潜力

更新时间:2018-05-15

Epigen绑定sEGFR是单体。 (A)表观结合的sEGFR501的带状结构,其中sEGFR501有红色和表观青色。 (B)从PDB:2A91以与(A)中相同的取向的sErbB2的结构(残基1-509-与sEGFR501类似)。

来自耶鲁大学的研究人员已经做出了关于EGFR信号传导的基本发现,其可能开启新型癌症药物的潜力。 < / EM>

许多已获批准的癌症治疗药物靶向称为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质,其调节许多关键的细胞过程并可加速肿瘤细胞的增殖。

EGFR蛋白跨越细胞膜,一部分在细胞外,另一部分在细胞内。 “当信号分子被称为生长因子与EGFR的外部结合时,它们触发内部部分的酶,并启动增殖或其他细胞反应,”相关作者Mark Lemmon博士,FRS,联合主任耶鲁癌症中心的癌症生物学研究所和耶鲁大学医学院的药理学教授。

“研究人员早就知道生长因子通过将两个受体分子”拼接“在一起来激活EGFR,”Lemmon补充说。 “这种模式一直暗示受体必须是”关闭“或”开启“的,所以所有的EGFR药物都被设计成关闭受体,从而关闭增殖。”

然而,在这个领域也存在长期的困惑:EGFR受到七种生长因子的调节,这可以使细胞采取不同的行动。那么,这些不同的行为如何由一个绑定(和激活)场景驱动?

Lemmon和他的同事们开始用X射线结晶学研究 - 结晶EGFR蛋白质的外部部分,在晶体上照射X射线,收集X射线如何衍射的数据,然后从这些数据中推导出蛋白质的结构。然后他们将其结构结果与细胞实验中的生物机制联系起来。

令人惊讶的是,研究人员发现,EGFR信号传导不仅仅是通过将两个受体拼接在一起控制的开/关过程。取而代之,生长因子可以以不同的方式打开受体,这取决于针的强度和结合的时间。

Lemmon说:“我们可以设想,不是仅仅关闭EGFR的疗法,我们可能会设计出新的疗法来鼓励它发出有益的信号。例如,他的研究小组表明,将两种受体缝合在一起的生长因子只是微弱地 - 而且持续时间短 - 表明细胞开始转化为另一种细胞类型而不是增殖。 Lemmon猜测,模仿这些生长因子作用的生物药物可能会阻止癌细胞的增殖。

“有些抗EGFR的癌症药物确实有效,但我们需要新的方法来开发它们,因为癌症可能对所有这些药物产生抗药性,”他指出。

Lemmon补充道,来自不同EGFR结合机制的效应谱也可能有助于揭示其他生物学奥秘,例如肝癌的起因,其中类似于EGFR信号通路的途径起着主要作用,但尚未得到很好的解释。

该论文的共同主持人是宾夕法尼亚大学耶鲁分校的Daniel Freed和康奈尔威尔医学院的Nicholas Bessman。主要资金来自美国国立卫生研究院。

出版物:Daniel M.Freed等人,“EGFR Ligands Differentially Stabilize Receptor Dimers to Specify Signaling Kinetics,”Cell,2017; DOI:10.1016 / j.cell.2017.09.017

来源:耶鲁癌症中心

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